Espandere il fenotipo del linguaggio e del linguaggio nella syndrome di Koolen-de-Vries: una nuova caratteristica di insorgenza tardiva e periodica di balbuzia
La compromissione della parola e del linguaggio è il fulcro della sindrome di Koolen-de Vries (KdVS), ma solo uno studio lo ha esaminato empiricamente. Qui definiamo il discorso, il linguaggio ed il comportamento funzionale/adattivo in KdVS; mentre caratterizziamo profondamente il medicale/fenotipico neurosviluppo nella più grande coorte fino ad oggi. La parola, la lingua, l'alfabetizzazione e le abilità sociali sono state valutate utilizzando misure standardizzate, affiancate da un approfondito questionario sanitario e medico. Sono stati reclutati 81 individui con KdVS (35 femmina, età media 9 anni e 10 mesi), 56 dei quali ospitavano la tipica delezione 17q21.31 di 500-650 kb. Il fenotipo medico di base era disabilità intellettiva (in gran parte moderata), anomalie oculari/disturbi visivi, anomalie cerebrali strutturali, problemi dentali, disturbi del sonno, anomalie muscoloscheletriche e difetti cardiaci. La maggior parte erano verbali (62/81, 76,5%), mentre i comunicatori minimamente verbali hanno utilizzato con successo la comunicazione alternativa e aumentativa (CAA), nonostante i ritardi nella produzione del parlato. Il discorso era caratterizzato da aprassia (39/61, 63,9%) e disartria (28/61, 45,9%) nei partecipanti verbali. La balbuzie è stata osservata in 36/47 (76,6%) partecipanti verbali, seguendo una traiettoria unica di esordio tardivo e presenza fluttuante. Le abilità linguistiche recettive ed espressive erano proporzionate l'una all'altra, ma le capacità di alfabetizzazione rimanevano una debolezza relativa. La competenza sociale, il successo del controllo comportamentale/emotivo e le capacità di coping erano aree di relativa forza, mentre le difficoltà di comunicazione hanno avuto un impatto sulle abilità della vita quotidiana come area di difficoltà comparativa. In particolare, gli individui KdVS migliorano ulteriormente la comunicazione durante l’ infanzia e dovrebbero continuare ad accedere a terapie mirate durante tutto lo sviluppo, inclusa l'implementazione precoce della CAA, logopedia motoria , intervento linguistico/alfabetico, nonché strategie implementate per effettuare con successo le attività della vita quotidiana che si basano su una comunicazione efficace.
INTRODUZIONE
La sindrome di Koolen-de Vries (KdVS) è un disturbo legato alla cromatina causato dall'aploinsufficienza del gene KANSL1. È causata da una variante in KANSL1 o da una delezione del cromosoma 17q21.31 che comprende KANSL1. C'è incertezza sulla reale prevalenza della KdVS; anche se la prevalenza di una delezione 17q21.31 è stimata a 1 su 55.000 individui. La prevalenza di varianti di KANSL1 non può essere determinata a causa dei casi limitati presenti in letteratura.
Le caratteristiche principali della KdVS sono il ritardo nello sviluppo e la disabilità intellettiva (ID, in gran parte da lieve a disabilità intellettiva (ID, per lo più lieve o moderata), ipotonia nella prima infanzia, dismorfismo facciale caratteristico e caratteristiche comportamentali, tra cui una disposizione amichevole e socievole. Altre caratteristiche ricorrenti sono difetti cardiaci congeniti, anomalie cerebrali strutturali, problemi renali e urogenitali, renali e urogenitali, problemi alla vista ed epilessia.
Il profilo linguistico e del linguaggio è una componente chiave del fenotipo della KdVS.
Uno studio del linguaggio e della parola in 29 individui con KdVS ha documentato un marcato ritardo nel linguaggio, con prime parole non raggiunte prima dei 2-7 anni di età [7]. L'acquisizione del linguaggio è lenta e faticosa, con una diagnosi precoce di aprassia infantile del linguaggio (CAS), insieme all'oromo del linguaggio (CAS), insieme all'ipotonia oromotoria. Una volta che la CAS si risolve, le caratteristiche disartriche diventano più evidenti, con una scarsa intelligibilità (capacità di farsi capire) che si estende all'adolescenza e all'età adulta [7]. La balbuzie è stata notata in 3/18 partecipanti da Morgan et al. ma non è stata esplorata sistematicamente.
Morgan et al. [7] hanno tentato di studiare sistematicamente il linguaggio, dimostrando che le abilità di linguaggio ricettivo ed espressivo sono tipicamente equivalenti. Sebbene lo sviluppo linguistico sia lento, tali abilità continuano a svilupparsi e la maggior parte dei bambini è in grado di formulare frasi entro la scuola media. Il disturbo dell'alfabetizzazione è stata rilevata anche in 6 individui, ma la maggior parte (n = 22) non ha potuto essere valutata con strumenti standardizzati (troppo giovani, non hanno accesso a strumenti di valutazione). Inoltre, la maggior parte della coorte aveva meno di 5 anni e non ha potuto e non ha potuto essere valutata [7], e quindi le abilità di lettura e scrittura precoci restano relativamente inesplorate. Le abilità sociali sono state notate come un punto di forza relativo nella KdVS, ma sono state solo empiricamente esaminato in n = 3 individui utilizzando misure standardizzate.
Dato il coinvolgimento critico del linguaggio e della parola nel del fenotipo KdVS, qui conduciamo uno studio completo di linguaggio, dell'alfabetizzazione e delle abilità sociali utilizzando strumenti standardizzati, in un'ampia coorte di individui con KdVS. Considerando le complesse caratteristiche mediche e di sviluppo neurologico che sono spesso presenti, esploriamo queste caratteristiche e il modo in cui esse interagiscono con e come interagiscono con il profilo del linguaggio e del linguaggio della condizione.
Inoltre, utilizziamo misure di funzionamento adattivo e di comportamento per capire come le abilità comunicative nella KdVS influenzano le attività della vita quotidiana.
MATERIALI E METODI
Partecipanti
I partecipanti sono stati reclutati attraverso i banner dello studio pubblicati sulle pagine dei social media della Koolen-de Vries Syndrome Foundation (sito web, Facebook, news letter), la pubblicità dello studio al KdVS Patient Advocacy Summit e attraverso l'Australian Association of Clinical Geneticists. I criteri di inclusione erano: (a) diagnosi genetica confermata di KdVS (variante causativa in KANSL1 o delezione 17q21.31 comprensiva di KANSL1) e (b) età pari o superiore a 6 mesi. I criteri di esclusione erano la presenza di qualsiasi altra variante genetica.
Misure
I caregiver/partecipanti hanno completato le valutazioni, tramite sondaggio online (somministrato da REDCap) e/o intervista in videoconferenza, e/o di persona (quando possibile), come dettagliato di seguito, utilizzando il nostro approccio precedentemente validato. I caregiver hanno iniziato completando un'indagine approfondita sulla salute e sulla medicina [9, 10] e hanno fornito relazioni cliniche pertinenti per le diagnosi mediche o di sviluppo ricevute in precedenza per confortare le risposte all'indagine (ad esempio, ID, autismo). I partecipanti hanno completato protocolli di valutazione verbale o minimamente verbale in base alle loro capacità.
Linguaggio, alfabetizzazione e comportamento adattivo
l Vineland Adaptive Behaviour Scales Parent/Caregiver Rating Form - Third Edition [Vineland-3; [11]] ha fornito punteggi standard per la comunicazione, le abilità di vita quotidiana, la socializzazione e le abilità motorie, oltre a un Adaptive Behaviour Composite complessivo (ABC, una media di comunicazione, abilità di vita quotidiana e socializzazione). I punteggi scalari sono stati calcolati per i sottodomini: "espressivo", "ricettivo" e "scritto" (comunicazione); "personale", "domestico" e "comunitario" (abilità di vita quotidiana); "relazioni interpersonali", "gioco e tempo libero" e "coping" (socializzazione); e "motricità lorda" e "motricità artificiale" (motricità). I dati normativi per i subtest motori sono disponibili solo fino all'età di 9 anni e 11 mesi (poiché si prevede che tutte le abilità motorie siano raggiunte a questa età), quindi gli individui cronologicamente più anziani sono stati confrontati con i dati relativi all'età più avanzata disponibile per stimare il livello di ritardo motorio. La Children's Communication Checklist-2 (CCC-2) è stata utilizzata per valutare i domini specifici della comunicazione in partecipanti verbali di età compresa tra 4 e 16 anni [12]. I soggetti cronologicamente più anziani rispetto all'età di valutazione (n = 12), ma con capacità linguistiche riscontrate in persone più giovani, sono stati confrontati con i dati relativi all'età più avanzata disponibile per stimare il livello di ritardo linguistico. La Communication and Symbolic Behaviour Scales-Develop- mental Profile è stata utilizzata per valutare il linguaggio precoce e lo sviluppo sociale nei soggetti di età inferiore ai 4 anni [13]. Discorso Il linguaggio è stato valutato per i comunicatori verbali, compresa una diagnosi differenziale tra le condizioni del linguaggio (disturbo dell'articolazione, disturbo fonologico, disartria, CAS e balbuzie). Tutte le valutazioni del linguaggio sono state videoregistrate e/o audioregistrate. Per le famiglie non anglofone, sono stati raccolti i referti clinici per confermare le diagnosi del linguaggio. Le abilità articolatorie (cioè l'atto motorio di produrre suoni) e fonologiche (cioè la comprensione dei contrasti sonori in una determinata lingua) sono state valutate con il Diagnostic Evaluation of Articulation and Phonology (DEAP, [14]). Si tratta di un test a parola singola con stimoli progettati per valutare tutti i fonemi dell'inglese. La presenza di disartria è stata determinata valutando un campione di conversazione di cinque minuti utilizzando il sistema di classificazione della disartria della Mayo Clinic [15-17]. La CAS è stata diagnosticata esaminando i campioni di parlato connesso, i punteggi DEAP e la produzione di parole multisillabiche (quando indicato, utilizzando il Single-Word Test of Polysyllables, [18]) [17]. Si riteneva che i soggetti soddisfacessero i criteri per la diagnosi di CAS se soddisfacevano i tre principali criteri diagnostici: (1) errori inconsistenti, (2) coarticolazione allungata e disturbata tra suoni e sillabe e (3) prosodia i n a p p r o p r i a t a [19]. La presenza di balbuzie è stata valutata attraverso u l'insorgenza, la progressione e le cause scatenanti. Una volta identificata e valutata da un genitore, la presenza e la gravità della balbuzie sono state valutate utilizzando campioni di parlato collegati. La balbuzia è stata valutata utilizzando una scala di valutazione della gravità della balbuzie a dieci punti [20].
Analisi statistiche
L'analisi non parametrica (test di Kruskal-Wallis e Wilcoxon sign-rank) è stata utilizzata per confrontare i punteggi medi tra i domini di Vineland3 per determinare l'impatto relativo sulla comunicazione, nonché per confrontare i singoli sottodomini.
RISULTATI
Caratteristiche mediche e del neurosviluppo
Sono stati reclutati 81 individui (35 femmine, 46 maschi). I partecipanti avevano un'età compresa tra 1 anno e 6 mesi e 40 anni e 2 mesi (media 9 anni e 10 mesi, SD 7 anni e 0 mesi), con una distribuzione per fasce d'età come segue: n = 24 bambini in età prescolare di età ≤4 anni; n = 35 bambini di età compresa tra i 5 e i 12 anni; n = 13 adolescenti di età compresa tra i 13 e i 19 anni; n = 9 adulti di età compresa tra i 15 e i 18 anni. ≥19 anni. La maggior parte dei partecipanti e delle loro famiglie era di lingua inglese (n = 73, 90,1%), con percentuali minori di olandesi (n = 4, 4,9%), tedeschi (n = 2, 2,5%), francesi (n = 1, 1,2%) e portoghesi (n = 1, 1,2%) (Tabella 1). La maggior parte dei soggetti presentava le tipiche delezioni da 500 a 650 kb di 17q21.31 che comprendevano five geni (CRHR1, IMP5, MAPT, STH, KANSL1) (n = 56, 69,1%), mentre n = 4 presentavano delezioni più ampie di 17q21.31 con ulteriori geni cancellati (vedi Tabella 2). Diciannove individui presentavano varianti genetiche che interessavano solo KANSL1 (n = 11 varianti troncanti; n = 7 varianti del sito di splice; n = 1 delezione intragenica, esoni 5-7). Per la sintesi e l'analisi, le delezioni intrageniche di KANSL1 sono state classificate nella categoria "varianti di KANSL1". Due individui presentavano piccole delezioni (72kB e 51kB), non abbastanza grandi da essere equiparate a "delezioni tipiche", ma che interessavano più del solo KANSL1. Le varianti di sequenza sono state depositate su Decipher (https://decipher.sanger.ac.uk/). In 73/81 partecipanti (90,1%) sono state riscontrate caratteristiche facciali dismorfiche, tra cui un naso a pera con punta bulbosa (48/81, 59,3%), anomalie alle orecchie (32/81, 39,5%), ipertelorismo (25/81, 30.9%), labioplastica (11/81, 13,6%), macroglossia (11/81, 13,6%), bocca stretta/labbro sottile (7/81, 8,6%), palato alto (7/81, 8,6%) e morso inferiore (6/81, 7,4%). Due individui presentavano palatoschisi sottomucose (2,5%). Le caratteristiche mediche e di sviluppo neurologico sono riassunte nella Tabella 1 e nella Fig. 1. L'87,5% (49/56) aveva una diagnosi di ID, la maggior parte moderatamente compromessa (29/56, 51,8%). 11/56 (19,6%) avevano un'ID grave. Il 30,9% (25/81) era troppo giovane o non era mai stato valutato per l'ID. Una diagnosi di ritardo dello sviluppo (DD) da parte di un pediatra è stata presa come misura comparabile dell'ID ed era presente in 78/81 (96,3%) degli individui. C'era un'alta incidenza di anomalie oculari e disturbi della vista (48/81, 59,3%), più comunemente strabismo e ipermetropia; anomalie cerebrali strutturali in quelli con risultati di imaging cerebrale (33/62, 53,2%), più comunemente alterazioni o agenesia del corpo calloso; problemi dentali (36/72, 50.0%), compresi denti troppo piccoli e complessi.0%), tra cui un numero insufficiente di denti e ortodonzia complessa; disturbi del sonno (33/81, 40,7%), spesso con risvegli frequenti e precoci; problemi muscolo-scheletrici (32/81, 39,5%), tra cui scoliosi e lassità articolare; difetti cardiaci (32/81, 39,5%), comunemente difetti del setto atriale; epilessia e crisi epilettiche (29/81, 35,8%). In misura minore, ma comunque altamente prevalente, sono state le condizioni della pelle (26/81, 32,1%), cioè l'eczema; le complicazioni renali/urogenitali (25/81, 30,9%), tra cui l'idronefrosi e il reflusso vescico-ureterale; i problemi gastrointestinali (24/81, 29,6%), spesso la costipazione; e i problemi di salute mentale (23/81, 28,4%), spesso l'ansia. 21/46 (45,7%) maschi presentavano criptorchidismo. Il 29,6% (24/81) aveva una perdita dell'udito (HL), il più delle volte moderata (cioè, 40-69 dB HL) e di natura conduttiva. L'elenco completo e dettagliato delle comorbilità dei singoli pazienti è riportato nella Tabella supplementare 1.
Linguaggio, alfabetizzazione e comportamento adattivo
Il funzionamento adattivo è risultato compromesso in tutti i partecipanti (media 71,6, SD 10,2) al Vineland-3, rispetto a una media di popolazione di 100, SD 15, e nessun partecipante ha ottenuto risultati nella media in tutti i sottodomini. Quattro partecipanti (ID23, ID29, ID26 e ID51) hanno ottenuto punteggi nella media nell'ABC; tuttavia, anche questi individui hanno ottenuto punteggi inferiori alla media in almeno un sottodominio. Le abilità di vita quotidiana sono state le più colpite (media 67,4, SD 12,4), seguite dalla comunicazione (media 70,2, SD 15,2) (Tabella 3). La socializzazione è stata un punto di forza relativo (media 79,1, SD 14,3) in tutto il gruppo. Anche le abilità motorie sono risultate compromesse (media 72,8, SD 11,0). Il test di Kruskal-Wallis ha rilevato una differenza significativa tra i punteggi di comunicazione, abilità di vita quotidiana e s o c i a l i z z a z i o n e (p < 0,005). Un test Wilcoxon signed-rank ha rivelato che i punteggi di socializzazione erano migliori rispetto alle abilità di vita quotidiana (p < 0,005) e alla comunicazione (p < 0,005). La comunicazione e le abilità di vita quotidiana non differivano tra loro (p = 0,16). I soggetti con KdVS sono stati colpiti in tutti i sottodomini del Vineland-3 (Tabella 3). I domini più colpiti sono stati il sottodominio "Scrittura", c i o è le abilità di lettura e scrittura (media 8,3, SD 3,5), e il sottodominio "Comunità", cioè il funzionamento nel mondo esterno alla casa, compresa la sicurezza e l'uso del denaro (media 8,6, SD 2,5). Gli individui hanno mostrato una relativa forza in tutti i sottodomini della socializzazione, tra cui "Relazioni interpersonali", cioè rispondere e relazionarsi con gli altri (media 11,5, SD 2,9), "Gioco e tempo libero", cioè impegnarsi nel gioco e nelle attività con gli altri (media 11,1, SD 3,3) e "Coping", cioè comportamento e controllo emotivo (media 11,3, SD 2,7). Per quanto riguarda le differenze tra i sottodomini, i test di Wilcoxon signed-rank hanno rivelato che nel dominio della comunicazione, i punteggi del linguaggio "scritto" erano più scarsi rispetto ai punteggi del linguaggio "ricettivo" (p < 0,005) ed "espressivo" (p < 0.005); nel dominio delle abilità di vita quotidiana, le abilità "domestiche" erano migliori di quelle "comunitarie" (p < 0,005) e "personali" (p = 0,008); e nel dominio della socializzazione, i punteggi "relazioni interpersonali" erano migliori di quelli "gioco e tempo libero" (p = 0,024). I punteggi relativi alla "motricità lorda" erano superiori a quelli relativi alla "motricità fine" (p < 0,003). I punteggi sono stati confrontati per i soggetti con delezioni più grandi rispetto alle delezioni tipiche di 500-650 kb rispetto a quelli con varianti di KANSL1 (Tabella 3). Non sono state osservate differenze di gruppo tra i punteggi e non sono state riscontrate differenze statistiche tra i raggruppamenti genetici in qualsiasi dominio o sottodominio valutato (Fig. 2). Considerando che i punti di rottura delle delezioni non sono sempre definiti con precisione, abbiamo anche eseguito confronti di gruppo confrontando tutte le delezioni (più grandi e tipiche) con le varianti di KANSL1 per garantire che non si perdessero sottili differenze. Non sono state osservate differenze di gruppo con questa divisione dicotomica. Nei 42 pazienti verbali che hanno completato la CCC-2, i punteggi medi del General Communication Composite (GCC) erano bassi (media 31,2, SD 16,2) (Tabella 4). I punteggi medi in scala di tutti i sottodomini erano marcatamente bassi, in particolare per "Parlato" (media = 2,0), "Sintassi" (media = 4,0) e "Uso del contesto" (media = 3,2). Gli individui hanno avuto un relativo punto di forza in "Interessi" (media = 5,7), "Relazioni sociali" (media = 5,5) e "Comunicazione non verbale" (media = 5,1). I punteggi scalari pari o superiori a 6 (cioè superiori al 15° percentile) indicano competenze nei limiti della norma. La media non era superiore a 6 per nessun sottodominio. Non sono state osservate differenze di gruppo nei punteggi quando si sono confrontate le delezioni con le varianti di KANSL1.
Programma per I disturbi del linguaggio
CAS e disartria. 19/81 individui (23,5%) sono stati classificati come non verbali o minimamente verbali al momento della valutazione, tuttavia n = 2 di questi avevano meno di 2 anni. I restanti soggetti non verbali o minimamente verbali avevano un'età compresa tra 2 anni e 1 mese e 6 anni e 9 mesi. Tutti i soggetti classificati come minimamente verbali utilizzavano opzioni di comunicazione alternativa e aumentativa (AAC) o strategie multimodali per comunicare, tra cui gesti non verbali e linguaggio dei segni, opzioni a bassa tecnologia, come sistemi di comunicazione per immagini, o ad alta tecnologia, come iPad con applicazioni di comunicazione dedicate e dispositivi per la generazione del parlato . Il linguaggio verbale è stato valutato per il resto dei partecipanti (62/81, 76,5%). Le diagnosi differenziali hanno rivelato che i profili CAS e disartria erano i più evidenti. 39/62 (62,9%) erano affetti da CAS, molti dei quali con lievi errori di articolazione (ad esempio, blesità interdentale) (20/39; 51,3%) e compromissione fonologica (10/39; 25,6%). 27/62 (43,5%) presentavano caratteristiche cliniche di disartria. 68/80 (85,0%) avevano un'anamnesi di ritardo nelle tappe della comunicazione e 63/80 (78,8%) hanno riferito di aver utilizzato opzioni di AAC prima dello sviluppo del linguaggio verbale del loro bambino e come facilitatore di tale sviluppo. La maggior parte ha utilizzato più forme e sistemi di AAC per supportare la comunicazione, con 39/80 (48,8%) che hanno utilizzato il linguaggio dei segni, 32/80 (40,0%) che hanno utilizzato il linguaggio a bassa voce.
Balbuzie. Il questionario sulla balbuzie è stato completato da 47 famiglie. I soggetti che non hanno completato il questionario erano non anglofoni, non verbali al momento della valutazione o non hanno compilato tutti i questionari nella loro interezza. La balbuzie è stata osservata in 36/47 (76,6%). I soggetti avevano un punteggio medio di balbuzie di 4,36 sulla scala di valutazione della gravità a dieci punti (Fig. 3a). I comportamenti balbuzienti erano vari e i più comuni erano le ripetizioni di suoni (n = 17, 47,2%), le ripetizioni di parole intere (n = 17, 47,2%), le ripetizioni di sillabe (n = 16, 44,4%) e le ripetizioni di frasi (n = 16, 44,4%) (Fig. 3b). 16/36 non hanno manifestato comportamenti fisici di accompagnamento alla balbuzie (44,4%), anche se per quelli che lo hanno fatto, i comportamenti fisici più comuni sono stati le smorfie facciali (compreso il palpeggiamento) (n = 18, 50,0%), i movimenti della testa (n = 8, 22,2%) e i movimenti del tronco o degli arti (n = 7, 19,4%) (Fig. 3d). L'esordio della balbuzie si è verificato più spesso all'età di 5-6 anni (n = 13, 36,1%) e senza alcuna balbuzie, con cicli continui di questo modello. I soggetti che hanno mostrato insorgenza fluttuante di queste balbuzie avevano un'età compresa tra 4 anni e 6 mesi e 24 anni e 3 mesi (media 12 anni e 7 mesi; SD 6 anni e 11 mesi). Al momento della valutazione, solo n = 4 (11,1%) hanno riferito che la balbuzie si era risolta; ciò è avvenuto rispettivamente all'età di 5 anni, 7 anni, 12 anni e 14 anni (Fig. 3e). 9/36 (25,0%) hanno riferito che la loro balbuzie è provocata da situazioni particolari (ad esempio, sotto pressione, nervosi o stanchi), tuttavia la maggioranza (27/36, 75,0%) non ha riferito alcun fattore scatenante. La maggior parte dei genitori ha riferito che i figli erano consapevoli della loro balbuzie (28/36, 77,8%) e, a loro volta, la maggioranza ha riferito un certo grado di ansia dovuta alla balbuzie (25/36, 69,4%) (Fig. 3f). Di questi, i genitori hanno riferito che "situazioni particolari" hanno causato la maggior parte dell'ansia (13/27, 48,2%) (Fig. 3g). Sebbene n = 36 abbiano riferito una storia di balbuzie, solo n = 24 (66,7%) si sono rivolti a servizi di logopedia per questo motivo e solo n = 24 (66,7%) si sono rivolti a servizi di logopedia per questo motivo. n = 16 (44,4%) avevano ricevuto una diagnosi di "balbuzie" o "balbuzie" da un professionista del linguaggio. 12/36 (33,3%) avevano ricevuto una qualche forma di terapia o intervento, ma solo n = 4 (11,1%) si erano sottoposti a un intervento formale sulla balbuzie basato su prove di efficacia. Un individuo ha completato il Programma Lidcombe in un contesto individuale [20] e ha anche sperimentato un intervento sul linguaggio fluido. Altri tre hanno completato solo l'intervento sul linguaggio fluido. Tutti gli altri non hanno seguito alcun programma terapeutico prestabilito, ma si sono avvalsi di logopedisti che hanno utilizzato le loro "tecniche". Quasi sempre, le tecniche terapeutiche specifiche per affrontare la balbuzie non sono state esplicitate o condivise con i genitori.
Analisi dei fattori potenzialmente associati allo sviluppo della balbuzie. Sono stati analizzati diversi fattori fenotipici e genotipici per identificare eventuali associazioni con la presenza di balbuzie. Dal punto di vista statistico e qualitativo, non abbiamo riscontrato alcuna associazione tra balbuzie e i seguenti fattori: storia di crisi epilettiche o di epilessia, assunzione di farmaci per una condizione neurologica (ad esempio, ADHD, epilessia), o in quelli con delezioni 17q21.31 (rispetto alle varianti KANSL1 più piccole). Co-occorrenza di diagnosi La co-occorrenza dell'ID con le diagnosi principali di linguaggio e linguaggio, e tra le diagnosi di linguaggio e linguaggio, è stata calcolata in tutto il gruppo. La percentuale di ogni possibile combinazione di ID, disturbo del linguaggio espressivo, disturbo del linguaggio ricettivo, disturbo motorio del linguaggio e disturbo funzionale del linguaggio è stata tracciata su una mappa di calore per mostrare quelli con una maggiore incidenza di caratteristiche co-occorrenti (Fig. 4). L'ID è stato riscontrato più comunemente insieme al disturbo del linguaggio ricettivo (65%), al CAS (60%) e alla balbuzie (68%).
DISCUSSIONE
Qui forniamo lo studio più completo sul linguaggio, la parola e il funzionamento adattivo in individui con KdVS. Tra le novità dello studio vi è un'analisi dettagliata della balbuzie nel contesto del più ampio processo medico e di neurosviluppo, una caratterizzazione dello sviluppo dell'alfabetizzazione e un confronto diretto delle abilità sociali rispetto ad altri domini della comunicazione funzionale e delle abilità di vita quotidiana. Un'osservazione coerente [ad esempio, 7, 8] che non è stata quantificata in modo completo all'interno di una coorte, sono le forti abilità sociali dei soggetti con KdVS. Solo uno studio ha esaminato questo aspetto in modo sistematico in n = 3 [8]. I nostri dati hanno confermato che le abilità sociali sono un punto di forza relativo per gli individui con KdVS. Sebbene i punteggi standard per le abilità sociali si collochino al di sotto della media della popolazione, i soggetti con KdVS mostrano un relativo punto di forza nello sviluppo delle abilità di gioco e nella capacità di formare relazioni interpersonali con gli altri, rispetto alle abilità comunicative complessive e alle abilità di vita quotidiana. Inoltre, i loro punteggi più alti nel sottodominio "Coping" confermano quanto precedentemente riportato in merito a resilienza ed elevata tolleranza alla frustrazione [ 8]. Questa forza relativa nel coping è forse un fattore predittivo positivo del motivo per cui i soggetti con KdVS persistono con successo nelle terapie (ad esempio, logopediche e fisiche) ed è la chiave dei loro continui guadagni funzionali per molti anni. Sebbene i disturbi della comunicazione siano fondamentali per il programma della KdVS, le abilità di vita quotidiana sono risultate più compromesse in tutto il gruppo, con quasi tutti gli individui che presentano una relativa debolezza in questo ambito. Considerando la forte dipendenza dalle capacità di comunicazione (come leggere e parlare) nelle attività della vita quotidiana, non sorprende che le persone con KdVS abbiano particolari difficoltà nei compiti di cura personale (ad esempio, dispensare correttamente i farmaci), nei lavori domestici (ad esempio, leggere una ricetta) o nelle attività comunitarie (ad esempio, leggere i cartelli stradali o usare le parole per chiedere indicazioni). Questi risultati sottolineano che, sebbene le tradizionali terapie motorie del linguaggio e la terapia della lingua ricettiva/espressiva (ad esempio, per quanto riguarda il vocabolario, la sintassi) siano fondamentali nella KdVS, è altrettanto importante che i logopedisti (e altri professionisti, ad esempio, terapisti occupazionali, educatori) prestino molta attenzione a come le difficoltà di comunicazione influenzino le più ampie attività della vita quotidiana a scuola e nella comunità, e forniscano strategie per navigare con successo nel mondo, in particolare nell'adolescenza. Ricerche precedenti suggerivano che le abilità linguistiche ricettive fossero più intatte rispetto a quelle espressive [ 5], eppure nel nostro gruppo le abilità linguistiche sono risultate equivalenti. La lettura e la scrittura, tuttavia, hanno subito un impatto più grave rispetto al linguaggio ricettivo. Considerando il notevole ritardo nelle prime fasi del linguaggio nella KdVS e il noto impatto di tali ritardi sulla successiva alfabetizzazione, questo dato non sorprende ma merita di essere sottolineato, poiché le abilità di alfabetizzazione dovrebbero rimanere un obiettivo della terapia. È importante notare che il sottodominio dell'alfabetizzazione utilizzato nelle nostre misure comprende la lettura e la scrittura come un unico punteggio, tuttavia è stato notato, a livello descrittivo, che le scarse abilità neomotorie erano un fattore significativo nell'abbassare i punteggi complessivi dell'alfabetizzazione. Questo dato è importante, in quanto gli individui dovrebbero avere a disposizione altri mezzi per sviluppare le abilità di comunicazione scritta non si basano così tanto su un preciso controllo motorio (ad esempio, utilizzando una tastiera piuttosto che carta e penna). della parola della KdVS come distinto e in gran parte omogeneo [7], cosa che viene sottolineata in questa sede. Di particolare importanza è la constatazione che i risultati della comunicazione e del comportamento funzionale non sono affatto influenzati dall'anomalia genetica specifica (ad esempio, se un individuo ha una delezione 17q21.31 o una variante di KANSL1). La nostra diagnosi differenziale dei disturbi del linguaggio concorda con le precedenti segnalazioni di un profilo aprassico precoce; a molti viene diagnosticato il CAS insieme a un ritardo nelle tappe del linguaggio e a un'ipotonia precoce. Inoltre, i soggetti in età avanzata e adolescenziale mostrano spesso un profilo disartrico, con un impatto significativo sulla chiarezza e l'intelligibilità del parlato per ascoltatori familiari e non. Questi dati sottolineano, ancora una volta, la continua necessità di terapie logopediche motorie in questi soggetti, anche quando lo sviluppo iniziale del repertorio fonemico è lento e il CAS inizia a risolversi. Rapporti precedenti indicano che circa il 17% degli individui con KdVS presenta balbuzie [5], tuttavia la prevalenza sembra essere notevolmente più alta di quanto riportato originariamente, tanto da essere una delle caratteristiche vocali chiave e distintive del KdVS; non solo rispetto alla popolazione tipica, ma anche rispetto ad altri disturbi del neurosviluppo. Metà del campione di Morgan et al. [7] aveva meno di 5 anni, quindi non sorprende che la vera prevalenza non sia stata rilevata in precedenza, poiché in questo caso abbiamo visto molti individui sviluppare una disfluenza persistente oltre i 5 anni di età. Le ricerche precedenti indicano che la prevalenza della balbuzie nei soggetti con ID e in quelli a sviluppo tipico è rispettivamente del 5% e dell'1% [21, 22], quindi una prevalenza del 76,6% nel nostro campione è sorprendente. Nella popolazione generale, le ricerche precedenti riportano costantemente l'esordio della balbuzie tra i 2 e i 4 anni di età, e pochissime riportano l'esordio della balbuzie oltre i 9 anni [22-25]. Tuttavia, la balbuzie nei KdVS sembra emergere più tardi, il più delle volte tra i 5 e gli 8 anni, e talvolta persino nell'adolescenza. Si ritiene che l'esordio della balbuzie coincide con sviluppo linguistico prescolare, cioè quando i bambini iniziano a combinare le parole e a produrre frasi più lunghe. Considerando il ritardo delle tappe comunicative nella KdVS, non sorprende che anche l'esordio della balbuzie sia ritardato; tuttavia, questo non spiega l'elevata prevalenza. La balbuzie nella KdVS si distingue non solo per l'esordio, ma anche per la presentazione. In genere, la gravità della balbuzie è correlata negativamente con l'età ed è caratterizzata dal blocco come comportamento più comune [23]. Nella KdVS, abbiamo riscontrato che la gravità della balbuzie è mediamente più elevata negli adulti ed è caratterizzata più spesso da ripetizioni di suoni e parole. È interessante notare che i soggetti affetti da KdVS hanno descritto livelli più bassi di ansia associati alla balbuzie (ad esempio, "un po' ansioso"/"mai ansioso") rispetto a coloro che sperimentano tipicamente la balbuzie, che più spesso riferiscono di essere "abbastanza"/"molto ansiosi" [23]. Per la maggior parte degli individui della popolazione generale che hanno una balbuzie persistente (cioè superiore a 6 mesi), la variabilità della gravità nel tempo e nelle situazioni è comune. In altre parole, gli individui possono avere momenti in cui certe parole, suoni o situazioni si rivelano più impegnative per la fluenza vocale, e altri momenti in cui sperimentano una diversa combinazione di fattori scatenanti, un diverso livello di gravità o una diversa frequenza nei momenti di balbuzie [26]. I nostri dati preliminari suggeriscono che gli individui con KdVS hanno una presentazione unica, in quanto per una percentuale significativa del gruppo, la balbuzie è completamente presente o completamente assente per lunghi periodi di tempo (ad esempio, 3 mesi senza balbuzie, seguiti da 3 mesi con momenti di balbuzie quotidiani, seguiti da una nuova assenza di balbuzie, ecc.) Sebbene il nostro sia un campione considerevole nel contesto di una popolazione rara, non abbiamo seguito gli individui in modo longitudinale nel tempo e i nostri dati non hanno rivelato alcuna tendenza sul perché la balbuzie si presenti in questo modo nella KdVS. Sono necessarie ulteriori ricerche longitudinali in quest'area. Solo pochi bambini avevano ricevuto un intervento per la balbuzie basato su prove di efficacia e, tra questi, nessuno ha visto una completa risoluzione della balbuzie. Tuttavia, considerando che molti individui avevano diagnosi di linguaggio e di linguaggio co-occorrenti, i logopedisti potrebbero essere conflessi alla scelta degli obiettivi terapeutici I bambini presentano anche CAS in cui lo sviluppo del linguaggio è difficile da ottenere nei primi anni, con la necessità di acquisire singoli suoni, combinazioni di suoni e prime parole con una terapia ripetitiva. Di conseguenza, la balbuzie può essere considerata di secondaria importanza. Per alcuni individui, inoltre, può esserci difficoltà a delineare chiaramente la CAS dalla balbuzie, poiché queste diagnosi possono condividere caratteristiche percettive (per esempio, revisioni/ ripetizioni/perseverazioni di suoni o sillabe) [27]. In futuro, gli studi di imaging cerebrale quantitativo potranno aiutare a individuare i meccanismi neurobiologici alla base della condizione e fornire ulteriori approfondimenti sui fenotipi del linguaggio, portando a terapie più mirate.
CONCLUSIONE
In sintesi, i soggetti con KdVS presentano un profilo relativamente omogeneo di sviluppo del linguaggio con rallentamento della comunicazione, aprassia infantile del linguaggio e disartria, con un impatto pesante sull'intelligibilità nei primi anni di vita. Le opzioni di AAC precoci sono fondamentali durante lo sviluppo precoce, ma sottolineiamo che la stragrande maggioranza inizia a fare affidamento sul linguaggio verbale già nella prima infanzia (6- 7 anni). Inoltre, la balbuzie è una caratteristica fondamentale della KdVS, con un modello di insorgenza unico rispetto alla balbuzie idiopatica nella popolazione generale . Mancano prove per la gestione della balbuzie nelle malattie genetiche complesse (per non parlare della KdVS in particolare). I logopedisti dovrebbero utilizzare le migliori terapie per la balbuzie basate su evidenze scientifiche applicabili nella popolazione tipica (ad esempio, il programma di Lidcombe, il Modello delle Richieste e delle Capacità) e modificarle in base all'età e alle capacità cognitive [20, 22, 28-30]. Le abilità sociali, il comportamento e il controllo emotivo ben sviluppati in tutte le situazioni sono un punto di forza relativo della KdVS, come dimostrato qui con le misure standardizzate di , e tale competenza sociale e resilienza dovrebbero essere utilizzate nei piani terapeutici. L'alfabetizzazione (lettura, ortografia) e la scrittura rappresentano una sfida per le persone con KdVS, tuttavia la comunicazione scritta è spesso complicata da uno scarso sviluppo motorio. Per sviluppare queste abilità si dovrebbero utilizzare opzioni alternative. I soggetti con KdVS dovrebbero continuare ad accedere alla terapia logopedica durante tutto lo sviluppo, poiché l'attenzione terapeutica si sposta dal controllo motorio del linguaggio e dalla comprensione del linguaggio, all'acquisizione di una buona alfabetizzazione e allo sviluppo di abilità comunicative più complesse, necessarie per la vita oltre la scuola e nella comunità.
